Het toxicologische beoordelingssysteem van NHDC
Beoordelingsconclusies van de Europese Autoriteit voor voedselveiligheid (EFSA)
De Europese Autoriteit voor voedselveiligheid (EFSA) is een van de meest gezaghebbende organisaties voor het beoordelen van de veiligheid van Neohesperidin Dihydrochalcon-poeder. Het EFSA Food Additives and Flavorings Panel (FAF Panel) en het Feed Additives and Products Panel (FEEDAP Panel) hebben systematische evaluaties uitgevoerd van NHDC als respectievelijk voedingsadditief en diervoederadditief.
• Gebruik als levensmiddelenadditief (E 959)
In 2022 voltooide het EFSA FAF-panel een herbeoordeling van NHDC als zoetstof (E 959). De evaluatie was gebaseerd op een 13- weken durend onderzoek naar de toxiciteit bij ratten (Lina et al., 1990). Er werden geen toxicologisch significante bijwerkingen waargenomen in de hoogste-dosisgroep (4000 mg/kg lichaamsgewicht/dag). Op basis van deze bevindingen heeft het FAF-panel een aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) vastgesteld van 20 mg/kg Neohesperidin Dihydrochalcon-poeder lichaamsgewicht/dag. Deze waarde werd berekend met 4000 mg/kg lichaamsgewicht/dag als referentiepunt. Er werd een 100-voudige interspecies- en intraspecies-onzekerheidsfactor en een tweevoudige extrapolatiefactor voor subchronische naar chronische effecten toegepast.
Het Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives (JECFA) evalueerde hetzelfde onderzoek in 2012. Het identificeerde een no-waargenomen-nadelig- effectniveau (NOAEL) van 760 mg/kg neohesperidinedihydrochalconpoeder lichaamsgewicht/dag uit de midden- dosisgroep. Het verschil tussen de twee beoordelingen was voornamelijk het gevolg van verschillende interpretaties van de toxicologische relevantie van de waargenomen veranderingen in de hoge-groep. Deze veranderingen omvatten een verminderd lichaamsgewicht, verhoogde alkalische fosfatasespiegels in het plasma en verhoogde bilirubineconcentraties.
• Gebruik als voeradditief
Neohesperidin Dihydrochalcone-poeder is in de Europese Unie toegelaten als sensorisch toevoegingsmiddel voor diervoeding onder de categorie smaakstoffen. Het is goedgekeurd voor gebruik in voer voor biggen, vleesvarkens, kalveren, schapen, vissen en honden.
In 2025 voltooide het FEEDAP-panel van de EFSA een bijgewerkte autorisatiebeoordeling van NHDC. Het panel concludeerde dat Neohesperidin Dihydrochalcone NHDC veilig blijft voor de doeldiersoorten, consumenten en het milieu. NHDC bleek ook niet-irriterend voor de huid en ogen te zijn en niet huidsensibiliserend. De maximaal toegestane concentratie bedraagt 35 mg/kg volledig diervoeder.
Beoordeling van genotoxiciteit
Genotoxiciteit is een belangrijke indicator bij de beoordeling van de veiligheid van levensmiddelenadditieven. In haar FGE.420-evaluatie concludeerde de EFSA dat Neohesperidin Dihydrochalcone-poeder en de structurele analogen ervan geen aanleiding geven tot zorgen over genotoxiciteit. Deze conclusie was gebaseerd op een uitgebreid overzicht van mutageniteitsgegevens voor NHDC en verwante flavonoïden.
JECFA kwam tot een soortgelijke conclusie. Het rapporteerde dat NHDC negatieve resultaten liet zien in verschillende in vitro en in vivo genotoxiciteitsstudies.
Metabolisme en uitscheiding
De metabolische route van Neohesperidin Dihydrochalcon-poeder is duidelijk gekarakteriseerd. Volgens beoordelingsrapporten van de EFSA wordt NHDC snel gemetaboliseerd en uitgescheiden door zoogdieren. Het hoopt zich niet op in weefsels.
Studies bij waterdieren, waaronder vissen, hebben vergelijkbare metabolische patronen aangetoond. NHDC volgt routes die vergelijkbaar zijn met die waargenomen bij zoogdieren en accumuleert niet in eetbare weefsels. Daarom wordt niet verwacht dat het gebruik ervan als toevoegingsmiddel voor diervoeding de blootstelling van de consument aanzienlijk zal vergroten.
Hesperetine dihydrochalcon, de aglyconvorm van Neohesperidine Dihydrochalcon NHDC, volgt in vivo een vergelijkbaar metabolisch lot. Het wordt alleen gemetaboliseerd tot onschadelijke producten.
Laatste voortgang op het gebied van beveiligingsonderzoek
Cytotoxiciteitsonderzoek
Een studie gepubliceerd in Food Bioscience in maart 2026 evalueerde systematisch de cellulaire veiligheid van NHDC's in vitro. De studie gebruikte de menselijke hepatocellulaire carcinoomcellijn Hep3B en menselijke navelstrengendotheelcellen (HUVEC's) als modellen om de cytotoxische effecten van NHDC's te beoordelen. De belangrijkste bevindingen waren onder meer:
• Effecten op gezonde cellen:
In het HUVEC-model veroorzaakte Neohesperidin Dihydrochalcon-poeder slechts milde cytotoxiciteit. Er werden geen typische tekenen van apoptose waargenomen. Deze tekenen omvatten verlies van mitochondriaal membraanpotentieel en veranderingen in de nucleaire morfologie. De resultaten suggereren dat NHDC's binnen het geteste concentratiebereik een lage toxiciteit hebben voor normale menselijke cellen.
• Effecten op kankercellen:
Neohesperidine Dihydrochalcon NHDC vertoonde geen significante antikankeractiviteit tegen Hep3B-hepatocellulaire carcinoomcellen. Bij de hoogste geteste concentratie (300 µg/ml) bedroeg het remmingspercentage slechts 25,47%. Dit bereikte niet de drempel van 50% remming (IC50). De studie concludeerde dat NHDC's geen significante antikankeractiviteit hebben, maar een lage toxiciteit voor gezonde cellen vertonen. De auteurs verklaarden dat "NHDC een veilige verbinding lijkt te zijn die geen sterke antikankeractiviteit heeft."
• Regulatie van celmigratie:
Uit onderzoek is gebleken dat Neohesperidine Dihydrochalcon-poeder het migratievermogen van HUVEC-cellen aanzienlijk verminderde. Dit suggereert dat hun biologische activiteit mogelijk betrekking heeft op niet-apoptotische routes die verband houden met celbeweging. De toxicologische betekenis van deze bevinding blijft onduidelijk. Dit effect is echter niet als nadelig geclassificeerd.
Bespreking van veranderingen in de schildklierhormoonspiegels
In een 90 dagen durend toxiciteitsonderzoek naar hesperidinedihydrochalcon, een aglycon van NHDC, werden veranderingen in de schildklierhormoonspiegels waargenomen in alle geteste dosisgroepen (100–1000 mg/kg lichaamsgewicht/dag). Het EFSA FAF-panel heeft deze bevindingen zorgvuldig geëvalueerd. Het panel concludeerde dat de hormonale veranderingen niet gepaard gingen met tekenen van hypothyreoïdie. Er werden geen histopathologische veranderingen of klinische symptomen waargenomen. Daarom werden deze hormonale effecten niet als nadelig beschouwd. Deze conclusie is belangrijk voor het begrijpen van de endocriene veiligheid van Neohesperidine Dihydrochalcon-poeder en verwante verbindingen.
Embryonale ontwikkelingstoxiciteit
Er werd geen maternale of foetale toxiciteit waargenomen in onderzoeken naar prenatale ontwikkelingstoxiciteit. Deze bevindingen geven aan dat Neohesperidin Dihydrochalcone-poeder geen detecteerbaar risico voor de ontwikkeling van de foetus vormt onder omstandigheden van zwangerschap. Dit ondersteunt het algemene veiligheidsprofiel van NHDC in de algemene bevolking.
Blootstellingsbeoordeling en veiligheidsgrens
Blootstellingsbeoordeling voor voedselgebruik
De EFSA gebruikte de Added Portions Exposure Technique (APET) en de Single Portion Exposure Technique (SPET) in haar FGE.420-beoordeling om de blootstelling via de voeding aan Neohesperidin Dihydrochalcon-poeder en aanverwante stoffen te schatten. Gebaseerd op een referentiepunt van 1000 mg/kg lichaamsgewicht/dag lag de blootstellingsmarge (MOE) voor zowel volwassenen als kinderen binnen een acceptabel bereik. Dit geeft aan dat het blootstellingsniveau onder feitelijke gebruiksomstandigheden ver onder de schadelijke dosis ligt.
Voor hesperidinedihydrochalcon berekende JECFA een MOE van 15.000. Deze berekening was gebaseerd op een NOAEL van 750 mg/kg lichaamsgewicht/dag voor de structureel verwante stof NHDC en een geschatte blootstelling via de voeding van 3000 ug/dag met behulp van SPET. Deze waarde is veel hoger dan de algemeen aanvaarde veiligheidsdrempel van 100.
Blootstellingsbeoordeling voor diervoedergebruik
Voor diervoedertoepassingen bevestigde het FEEDAP-panel van de EFSA dat het toegestane gebruik van NHDC in diervoeding niet leidt tot extra significante blootstelling voor consumenten. Deze conclusie is gebaseerd op twee factoren. Ten eerste wordt Neohesperidine Dihydrochalcon-poeder snel door dieren uitgescheiden. Ten tweede hoopt NHDC zich niet op in de eetbare weefsels van waterdieren.
Conclusie:
Neohesperidin Dihydrochalcone-poeder is een zoetstof en smaakmodificator die tientallen jaren van toxicologisch onderzoek en evaluatie van de regelgeving heeft ondergaan. Er is geen bewijs dat Neohesperidine Dihydrochalcon NHDC genotoxiciteit, mutageniteit of carcinogeniteit veroorzaakt. Het is niet-irriterend voor de huid en ogen en vertoont een extreem lage toxiciteit in gezonde cellen. De EFSA heeft een aanvaardbare dagelijkse inname (ADI) van 20 mg/kg lichaamsgewicht/dag en een maximaal toegestane concentratie van 35 mg/kg voor diervoedertoepassingen vastgesteld. Recente onderzoeken die in 2026 zijn gepubliceerd, ondersteunen het gunstige veiligheidsprofiel verder.
NHDC is goedgekeurd voor gebruik in voedsel-, diervoeder- en farmaceutische toepassingen in meerdere landen en regio's. Uit informatie vrijgegeven door de Nationale Gezondheidscommissie van China over haar toepassingen in 2025 blijkt dat het regelgevingsproces voor NHDC gestaag vordert.
Guanjie Biotech is een professionele leverancier van Neohesperidin Dihydrochalcone. Het bedrijf levert conforme NHDC-producten aan wereldwijde klanten via strikte kwaliteitscontrolesystemen en internationale nalevingsnormen. Onder goedgekeurde gebruiksomstandigheden heeft Neohesperidin Dihydrochalcone-poeder een goed -bevestigd veiligheidsprofiel en kan het worden beschouwd als een geschikte ingrediëntenoptie voor de ontwikkeling van formuleringen.
Referenties:
[1] EFSA FEEDAP-panel (2011). Wetenschappelijk advies over de veiligheid en werkzaamheid van neohesperidine dihydrochalcon als voeradditief voor biggen, mestvarkens, kalveren, schapen, vissen en honden.
[2] EFSA FEEDAP-panel (2014). Verklaring over de veiligheid van neohesperidine dihydrochalcon voor vissen.
[3] EFSA FAF-panel (2022). Her-evaluatie van neohesperidine dihydrochalcon (E 959) als voedingsadditief.
[4] EFSA FEEDAP-panel (2025). Beoordeling van het toevoegingsmiddel neohesperidine dihydrochalcon (2b959) voor biggen, mestvarkens, kalveren, schapen, vissen en honden met het oog op de verlenging van de vergunning. EFSA Journal, 23(10): e9681.
[5] EFSA FAF-panel (2024). Smaakstofgroepevaluatie 420 (FGE.420): Hesperetine dihydrochalcon. EFSA Journal, 22(12): e9091.
[6] Neohesperidine dihydrochalcon vertoont geen significant kankerbestrijdend effect op Hep3B-cellen, maar vertoont een gunstig veiligheidsprofiel vanwege de lage toxiciteit in HUVEC-cellen en Artemia salina. Voedselbiowetenschappen, 2026, 108736.
[7] Wei Jing, Song Ruolan, Chen Xiang, et al. Onderzoeksvoortgang naar de farmacologische effecten van Neomethylhesperidine dihydrochalcon en zijn synthetische voorlopers [J]. Technologie voor de voedingsindustrie, 2022, 43(23): 436-449.
[8] JECFA (2012, 2021, 2022). Specificaties voor smaakstoffen.
[9] Platform voor overheidsdiensten van de Nationale Gezondheidscommissie. Aankondiging van acceptatie van nieuwe soorten voedseladditieven (26 november 2025; 12 december 2025).
